Nato nella piccola città di Ōyama (nel 2005 si è unita con altri centri abitati sotto il nome di Hita) situata nella prefettura di Ōita da sempre dimostra una grande passione verso il disegno. Studia presso la scuola superiore Hitarinkou della prefettura di Ōita e alla Kyushu Designer Gakuin.
All'età di 20 anni si trasferisce a Tokyo iniziando un lavoro part-time presso un internet cafè. Una sera durante lo svolgimento delle sue mansioni un cliente all'improvviso lo afferra per il colletto e In quel momento, per quanto ci provasse, non riusciva a comunicare in alcun modo con lui. Ispirato dall'evento vuole esprimere quella sensazione spaventosa in una delle sue opere: nel 2006 presenta al Magazine Grand Prix (MGP), un concorso promosso dalla casa editrice Kōdansha, una versione breve, autoconclusiva, di "Shingeki no kyojin" (L'attacco dei giganti). Il suo talento viene riconosciuto e premiato ottenendo una menzione d'onore. L'opera era stata precedentemente presentata alla rivista Weekly Shōnen Jump della casa editrice Shueisha. L'editor nell'esaminarla gli chiede di effettuare notevoli modifiche per adattarlo allo stile della rivista, ottenendo un rifiuto da parte di Isayama, preferendo rivolgersi altrove.
Nel 2008 il suo manga "Heart Break One" vince un premio d'incoraggiamento in un concorso per giovani talenti indetto da Weekly Shōnen Magazine. Nel 2009 si dedica a "Orz" e nello stesso anno inizia su Bessatsu Shōnen Magazine la serializzazione del suo più grande successo, l’Attacco dei Giganti. Il manga riscuote un enorme successo , anche di critica, vincendo nel 2011 il 35° Kodansha Manga Award nella categoria shōnen e ottenendo candidature alla quarta edizione del Manga Taishō (nell'occasione il premio lo vinse Un marzo da leoni di Chika Umino) e al premio culturale Osamu Tezuka.
Influenzato da Project ARMS, manga di Kyoichi Nanatsuki con disegni di Ryōji Minagawa, tra i suoi tanti assistenti diventati poi celebri si ricordano Tatsuya Endō (noto per Spy X Family), Kōhei Nagashii, Kōta Sannomiya e Kyū Takahata.
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